2013年，Research Diets 联合 Matsumoto 博士研究团队开发了胆碱缺乏氨基酸高脂饲料（CDAA-HFD 或 CDAHFD）¹，旨在解决传统蛋氨酸胆碱缺乏饲料（MCD）导致的小鼠体重下降及高死亡率问题。Matsumoto 博士团队发现，将蛋氨酸控制在 0.1% 可在维持体重的同时，快速诱导肝炎及肝纤维化。自此，CDAA-HFD小鼠模型被广泛应用于代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的临床前研究。

由于 CDAA-HFD 不会引起肥胖或代谢功能障碍，为验证该模型的适用性，丹麦生物技术公司 Gubra 研究团队使用 Research Diets 定制的 CDAA-HFD 评估疾病进展，并测试其对六种正在进行 MASH 2/3 期临床试验的药物的反应，包括：

• Semaglutide

• Lanifibranor

• Elafibranor

• OCA

• Firsocostat

• Resmetirom

研究中，喂养 C57BL/6J 小鼠 CDAA-HFD 20 周，并在 3, 6, 12, 20 周进行疾病表型分析，同时采用 MASLD人类相似性评分（MHPS）进行排名。药物干预从 CDAA-HFD 喂养 6 周后开始，持续8周。此外，Semaglutide 和 Lanifibranor 还被用于早期（预防性）治疗评估，在 CDAA-HFD 喂养3周后开始，持续 9 周。研究亦分析了在 CDAA-HFD 喂养6周后转为谷物饲料（chow-reversal）8周的效果。

研究结果：

1. CDAA-HFD小鼠符合预期并不会导致肥胖，但肝炎和纤维化迅速发生和进展。

2. 喂养 3 周：观察到脂肪变性，NAFLD 活动评分达6分。

3. 喂养 6 周：出现纤维化。

4. 喂养 20 周：病理特征与人类 MASH - 纤维化高度相似，并可诱导肿瘤形成。

5. 药物干预结果：

   1. Semaglutide 和 Lanifibranor 在预防阶段可部分逆转纤维化，但在治疗阶段无显著效果。

   2. Elafibranor 是唯一可改善纤维化的治疗药物。

   3. 谷物饲料干预可完全消退脂肪变性，并显著改善肝炎和纤维化。

研究结论：

1. CDAA - HFD 小鼠模型可再现晚期MASH的组织学特征，并伴随严重进展性纤维化，但不具备可临床转化的肥胖代谢异常表型。

2. CDAA - HFD 小鼠模型适用于评估靶向肝脏脂质代谢、炎症和纤维化的候选药物。

3. 抗纤维化药物的疗效高度依赖干预时机，在该模型中找到最佳治疗窗口尤为关键。

    

实验设计与结果示意图:

饲料编号：A16092201 (45 kcal%脂肪，28 kcal%果糖，0.1% 蛋氨酸，0% 胆碱， 1% 胆固醇)

与 Matsumoto 博士使用的 A06071302 相比，A16092201 的脂肪含量较低但含有较高的果糖与胆固醇，助于加速诱导肝炎及肝纤维化。但科学家要注意饲料胆固醇增加会抑制内源胆固醇的合成并影响胆固醇相关分子途径。

引文出处: 

Nielsen MH, Nøhr-Meldgaard J, Møllerhøj MB, Oró D, Pors SE, Andersen MW, Kamzolas I, Petsalaki E, Vacca M, Harder LM, Perfield JW, Veidal S, Hansen HH, Feigh M. Characterization of six clinical drugs and dietary intervention in the nonobese CDAA-HFD mouse model of MASH and progressive fibrosis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2025 Jan 1;328(1):G51-G71. doi: 10.1152/ajpgi.00110.2024. Epub 2024 Oct 15. PMID: 39404770.

Reference

1. Matsumoto M, Hada N, Sakamaki Y, Uno A, Shiga T, Tanaka C, Ito T, Katsume A, Sudoh M. An improved mouse model that rapidly develops fibrosis in non-alcoholic steatohepatitis. Int J Exp Pathol. 2013 Apr;94(2):93-103. doi: 10.1111/iep.12008. Epub 2013 Jan 11. PMID: 23305254; PMCID: PMC3607137.